中國科大附一院劉連新：醫(yī)生到底想要什么樣的創(chuàng)新藥？

21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者 武瑛港 實習(xí)生 馬瑜欣 海南博鰲 報道“醫(yī)生想要什么樣的創(chuàng)新藥，藥物研發(fā)的初心是什么，我們該如何看待一個藥物？只是在科學(xué)探索中發(fā)現(xiàn)一個新東西嗎？其實醫(yī)生對藥物的需求和科學(xué)探索不太一樣，首先要經(jīng)過大量病例發(fā)現(xiàn)有些疾病治不了或很難治，存在臨床需求，進(jìn)而推動醫(yī)生進(jìn)行科學(xué)研究?！苯?，在2023年西普會·第六屆醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)大會上，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部黨委書記、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院黨委書記劉連新在發(fā)表演講時表示。

劉連新強(qiáng)調(diào)，目前藥企研發(fā)與醫(yī)生對藥品的需求之間，仍然存在一定差別，如果可以使兩者更好地融合，這將為患者帶來更多獲益。

據(jù)劉連新梳理和分析，從政策背景一定程度上可以看出國家從醫(yī)療角度對創(chuàng)新藥的期許。2021年，CDE出臺了《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，要求以臨床價值為導(dǎo)向，那么這一價值如何衡量？從不同角度看，價值其實有所區(qū)別，例如某種罕見病藥，雖然全世界可能只有5000人使用，但對患者個人是最有臨床價值的。

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2022年，CDE出臺了《組織患者參與藥物研發(fā)的一般考慮指導(dǎo)原則（試行）》，2023年7月，CDE連發(fā)三份指導(dǎo)原則，均強(qiáng)調(diào)以患者為中心，過去的文件強(qiáng)調(diào)以臨床價值或者臨床需求為導(dǎo)向，現(xiàn)在國家開始更加關(guān)注以患者為中心。

劉連新表示，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)是兩個學(xué)科，互相交融但并不相同，然而現(xiàn)在做藥品研發(fā)的科學(xué)家中，恰恰大多數(shù)都是生物學(xué)背景，而非醫(yī)學(xué)背景?！斑@就要考慮哪些藥品真正是臨床需要的，不能只是找到一個發(fā)病機(jī)制，提出治療靶點，然后就開始研發(fā)藥物，經(jīng)過篩選驗證、臨床前研究、臨床試驗進(jìn)而上市，但藥物上市的目的是什么？那就是真正有助于疾病治療，有助于患者疾病恢復(fù)?！?/p>

“這是一個閉環(huán)，只有完成閉環(huán)才能成為非常好的藥品，這也是藥物研發(fā)的初心，我們需要藥品從患者需求中來，最終也能反饋到患者治療中，這才是我們所講的醫(yī)學(xué)的本源，才是醫(yī)生對藥品研發(fā)的期許。雖然在研發(fā)上市過程中大多數(shù)藥都失敗了，因為疾病的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜。”劉連新指出。

對于醫(yī)生的具體需求，劉連新舉例稱，2008年以前，幾乎沒有可以用于治療肝癌的藥物，肝癌患者都有肝硬化，給治療帶來困難，但是后來出現(xiàn)了索拉非尼以及更往后的二線治療等藥物，都為患者和醫(yī)生帶來了希望，雖然ORR緩解率仍然有限?！八匀绾卧谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)驅(qū)動基因，在治療中找到真正有效的藥物，這才是醫(yī)生最需要的。”

在國內(nèi)腫瘤領(lǐng)域，有待攻克的難題還有很多，據(jù)劉連新梳理，從中國、美國和日本抗腫瘤藥物研究來看，我國腫瘤治療仍有明顯差距。例如前列腺癌，美國和日本的五年生存率分別可以達(dá)到99%和100%，但中國只是超過60%；以及肝癌，中國五年生存率大約12.1%~14.2%，而日本是64%——同樣是亞洲人、黃種人?！耙灾袊壳暗尼t(yī)療體系，如果在癌癥篩查上沒有更大進(jìn)步，五年生存率的提高可能會很難?！?/p>

然而國內(nèi)創(chuàng)新藥的發(fā)展現(xiàn)狀似乎并不樂觀，靶點擁擠是當(dāng)前重要問題。

根據(jù)劉連新提供的數(shù)據(jù)，從全世界來看，美國覆蓋的藥物靶點4282個，中國在研的管線3000多個，但覆蓋的靶點是786個，集中度比美國更高，說明許多賽道太擁擠，同一靶點的競爭非常激烈。

“藥物研發(fā)需要醫(yī)療機(jī)構(gòu)承接臨床試驗，但可能某一靶點根本沒有足夠的病人，其實再多的病人也做不了同一靶點的那么多藥，哪怕是me-better?，F(xiàn)在最怕有人來找我們說要做HER2、Trop2以及Claudin 18.2等靶點，每個人都說藥很好，看了前期數(shù)據(jù)確實很好，但是會不會在申報的路上就死掉了呢？”劉連新指出。

那么藥企研發(fā)該如何真正回歸以患者為中心、推出醫(yī)生需要的藥物？

劉連新表示，選擇靶點是重要問題，尤其是還有很多公司尚未進(jìn)入賽道的時候，那么是否有新的靶點可以探索，如何探索出中國患者自己的靶點？

據(jù)劉連新分析，其實非腫瘤領(lǐng)域也有很多機(jī)會，現(xiàn)在全球心血管疾病負(fù)擔(dān)很重，心血管疾病也是中國非?？壳暗氖笏酪蛑?，但與國外不同的是，中國沒有真正屬于自己研發(fā)的降脂藥物。

據(jù)了解，他汀類藥物目前仍然是臨床上首選的基礎(chǔ)降脂藥物。隨著臨床研究證據(jù)的充實，進(jìn)一步確定新型降脂療法改善心血管事件結(jié)局的功能，患者可能會迎來更多治療選擇，而且目前大量靶向新途徑和致病性脂蛋白的治療措施正在蓬勃發(fā)展。

《中國醫(yī)學(xué)論壇報·循環(huán)周刊》梳理發(fā)現(xiàn)，隨著人類遺傳學(xué)研究的進(jìn)步以及生物制劑和RNA靶向藥物技術(shù)的發(fā)展，一些新型降脂治療靶點已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，如脂蛋白C-Ⅲ、血管生成素樣蛋白3和4（ANGPTL 3和4）、脂蛋白Ⅴ和三磷酸腺苷檸檬酸裂合酶（ACL）等。

劉連新進(jìn)一步表示，糖尿病則是更具前景的賽道，對于糖尿病合并視網(wǎng)膜病變患者，當(dāng)下缺少治療藥物，目前有數(shù)家公司都在推進(jìn)，已經(jīng)有藥物進(jìn)入臨床前階段，但大部分藥物都失敗了，如果國內(nèi)可以成功，這將是更大的市場，而且在加速老齡化趨勢下，這一藥品可能比腫瘤藥的前景更廣闊。

“罕見病更是有很多機(jī)會，無論藥品上市還是稅收都有很好的政策，而國內(nèi)藥企對罕見病研究較少的原因，可能就是出于價值考慮——到底是以患者為導(dǎo)向，還是臨床需求為導(dǎo)向?！暗鋵嵅糠趾币姴∷幬镄枨蠛艽螅颊咭材苡玫闷?，可以產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。”劉連新指出。

例如發(fā)病率約1/20萬的罕見病淋巴管肌瘤?。↙AM），隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，近年來的研究已經(jīng)證實，通過外周血血管內(nèi)皮生長因子D（VEGF-D）濃度檢測建立診斷，能有效避免大部分LAM病患者的肺活檢或腎切除。近年還有研究表明，西羅莫司可以通過阻斷mTOR下游激酶的活化，發(fā)揮特異的mTOR靶點抑制作用，因此被認(rèn)為對LAM治療有效。

據(jù)了解，中國科大附一院在安徽率先開設(shè)呼吸罕見病門診，同時聯(lián)合多個學(xué)科開展呼吸罕見病多學(xué)科門診服務(wù)（MDT），現(xiàn)已確診LAM病30余例以及BHD綜合征等罕見病近百例。

除了從賽道角度分析，對于藥物研發(fā)問題，劉連新指出，在一個通路上，藥物研發(fā)的進(jìn)步可能是逐漸的，而非一蹴而就，那么如何探索推動持續(xù)進(jìn)步、如何找到更好的藥物來替代，這也是行業(yè)各方需要持續(xù)關(guān)注的。

“以小分子CDK抑制劑為例，這類藥品最早用于血液系統(tǒng)疾病，CDK4和CDK6抑制劑一起用，但發(fā)現(xiàn)CDK6對患者副作用大，就單獨(dú)篩選出CDK4的抑制劑，之后又發(fā)現(xiàn)會與白介素產(chǎn)生更多的副作用，就又找到CDK2抑制劑?！眲⑦B新表示。

“其實創(chuàng)新藥品的研發(fā)，患者需求才是真正的內(nèi)驅(qū)力，要以患者為核心，才能有所突破。另外，中國的創(chuàng)新藥要想真正走出去，還是要加強(qiáng)基礎(chǔ)研究，提高轉(zhuǎn)化水平，由我們自己找到的驅(qū)動基因去發(fā)現(xiàn)靶點和推進(jìn)臨床試驗，不能再做me-better或者me-too了，就像任何一個藥企都只是以上市為目標(biāo)，而不是以上市為終點?！眲⑦B新強(qiáng)調(diào)。

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